光譜技術在藥品連續制造中的應用

連續制造(continuous manufacturing，CM)是藥品制造行業中的一種新興技術。與傳統批生產工藝相比，連續制造集成度高，不需要在每個單元操作結束后進行取樣、離線實驗室檢測，具有操作步驟少、生產效率高、設備靈活性強等特征，受到了制藥企業和國內外監管機構的關注。連續制造技術的實施可減少工藝步驟、操作和實驗人員，節約占地面積，從而達到降低生產成本的目的。但連續制造控制策略離不開過程分析技術(process analysis technology，PAT)的配合運用。

1.連續制造與過程分析技術

連續制造是指通過計算機系統控制一系列單元操作(這些單元操作經過高度集成、整合)，使起始物料連續不斷地進入系統，而輸出物料以同樣的速度連續不斷地被輸出，整個系統始終被計算機控制系統監控控。連續制造的實現需要過程分析技術的實時監控。過程分析技術是指通過對原料、各個單元操作中的物料、連續制造過程中的關鍵工藝參數及性能特征進行實時質量監控和測量來設計、分析和控制藥品生產的系統，其目的在于確保生產質量良好的產品，關鍵在于確保目的產物達到相關質量要求。

2.CM相關指導原則

2018年11月，美國發布了對藥品CM的一般考慮指南，討論了現代化CM技術如何影響藥品生產的未來、從藥品CM看監管框架、PAT在藥品CM中的應用及重要性、與傳統批生產工藝相比藥品CM應用的風險管理方法等。FDA在2019年3月發布了工業CM的質量考慮指導原則，討論了藥品CM的背景、相關質量考慮(包括CM的關鍵概念、控制策略、過程驗證、藥品質量體系考慮、規模放大、穩定性、批生產工藝到CM的變更等)、在申請中的信息定位以及相關概念定義等。歐洲藥品管理局在2012年3月發布了實時放行檢測指南，該指南包括藥品實時放行檢測的背景、適用的藥品范圍、一般考慮、實時放行檢測作為控制策略的組成部分、實時放行檢測的應用及實例等。歐洲藥品管理局在 2016年11月發布的在監管提交中要提供的成品信息和數據的過程驗證指南中討論了過程驗證的背景、適用范圍、傳統的工藝驗證、連續的過程驗證、設計空間驗證、放大以及審批后的變更控制等。相關指導原則的討論和修訂將為藥品CM工藝的發展提供更清楚的方向和更廣闊的前景，為制造商和藥品監管機構開展藥品CM工藝的實施和監管提供明確的思路。FDA在2019年發布的工業CM的質量考慮指導原則中詳細闡述了對控制策略的考慮，在制定控制策略時應考慮意料之外的和預期的變化。因為在正常運行期間，隨著時間的推移，輸入物料的屬性、工藝條件或環境因素可能會出現瞬間的干擾，而有效的控制策略將會降低這些潛在的干擾影響產品質量的概率。該指導原則關于CM過程控制策略的建議和考慮主要強調了以下幾個方面：輸入物料控制、工藝監控、物料轉移、實時放行檢測、質量標準、設備、系統集成和數據處理與管理，這將為制造商開展和實施藥品CM工藝提供科學的指引，有助于先進工藝的發展。

3.過程分析技術工具及其應用研究現狀

PAT是以實時監測（例如在加工中）原材料、中間體和過程的關鍵質量和性能特征為手段，建立起來的一種設計、分析和控制生產的系統。PAT能夠實時在線監控藥品連續生產的全過程，通過及時測定關鍵過程參數，可及時對過程參數進行調整，降低不合格藥品產生的概率，降低離線采樣和離線分析帶來的人為操作誤差和時間浪費，提高藥品生產的效率和自動化水平，節約生產成本。**的賦形和活化成分物理屬性的不同可能導致*終配方的變化。即使顆粒的大小和形狀只存在細微的差異，也會顯著影響顆粒的產品性能測量，例如生物藥效率、流動性、穩定性、混合和壓片效率。

這些差異可能由原材料或在后續加工步驟中造成。即使原材料的規格完全一致，也可能由于不同原材料供應商的不同批次而產生差異。由于之前未提供可靠的形狀數據，許多原材料的規格未進行嚴格的定義，因此無法確保不同批次具有足夠的相似性。

結晶、干燥、研磨、混合、過濾等每個生產流程都會導致產品發生變化，因此必須對這些流程進行精密控制。傳統的大小測量方法常常不足以控制生產流程的變量，以提高*終產品性能，因此需要采取不同于傳統的檢測技術以實現關鍵工藝參數的在線監測，支持系統控制過程，例如市面上目前出現的近紅外技術、拉曼光譜、成像技術等手段。

3.1近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIR)技術

NIR是指波長為780～2500nm的電磁波，介于可見光與中紅外光之間，是由分子內部振動對特定波段電磁波的吸收而形成的譜帶，主要反映分子中含氫基團(-CH、-NH、-OH、-SH)的吸收光譜信息。由于含氫官能團產生的紅外吸收強度較低譜峰重疊嚴重，需要結合NIR儀、化學計量學知識、統計校正模型來實現定性、定量或在線分析。NIR技術具有分析對象廣泛、分析速度快、不破壞樣品、樣品預處理簡便和分析效率高等特點，在藥品生產檢測領域應用廣泛。

3.2拉曼光譜(Raman spectroscopy，RS)技術

RS是使一定頻率的單色光入射樣品，其入射到樣品中會發生 2種不同的散射過程，一種為散射光的頻率與入射光頻率一致，另一種為散射光頻率與入射光頻率不一致，而該技術便是利用頻率發生變化的散射光來分析物質結構。RS技術具有檢測速度快、樣品用量少、不破壞樣品等優勢，隨著其相關技術的高速發展，在醫藥領域的應用愈發廣泛。

3.3太赫茲脈沖成像(terahertz pulsed imaging，TPI)技術

太赫茲波是指頻率在0.1～10THz的電磁波。將已知波形的太赫茲波作為光源照射樣品，穿過樣品的透射譜或反射譜包含了振幅信息和相位信息，而上述獲取的信息反映了樣品的復介電常數信息，利用成像系統對探測器采集到的振幅信息和相位信息進行分析，可得到樣品的太赫茲波圖像。NIR和RS監測包衣過程和確定工藝終點需要組合一個多變量校準模型，工藝條件的微小變化便能影響光譜響應，從而使模型失去定量預測能力；而TPI技術能夠實現直接測量，且不需要結合校準模型。

4.結語

藥品CM勢不可擋，相信隨著PAT的快速發展和監管系統與法規的制定和完善，國內藥品CM發展也會快速向前進步。